Wtórne biosyntetyczne defekty u kobiet z późnym początkiem wrodzonej hiperplazji nadnerczy ad 7

Wszystkie 14 kobiet homozygotycznych z powodu niedoboru 21-hydroksylazy miało częściowy niedobór 11.-hydroksylazy. Dokładny charakter tych połączonych defektów, po raz pierwszy opisany przez Gandy ego i in. w latach 196021, a później przez innych, 22 23 24 25 jest nieznane, ale rozważano kilka możliwości. 24, 25 Na podstawie niedawnego odkrycia, że geny kodujące 21-hydroksylazę i 11.-hydroksylazę znajdują się na różnych chromosomach (6 i 8, odpowiednio), jest bardzo mało prawdopodobne, aby jedna kobieta, a tym bardziej wszystkie kobiety z badanym niedoborem 21-hydroksylazy, miała zmutowane geny dla obu wad. Hipoteza genetycznie nieprawidłowej lub nieprawidłowej 11.-hydroksylazy o zwiększonym powinowactwie do alternatywnego substratu (17-hydroksyprogesteronu), indukująca nieprawidłową steroidogenezę24, wydaje się również bardzo mało prawdopodobna. Takie zaburzenie prawdopodobnie reprezentuje alleliczny wariant niedoboru 11.-hydroksylazy i nie powinno być związane z układem HLA26. Jednak my i inni wykazaliśmy, że takie powiązanie występuje u tych pacjentów w poprzednim badaniu25 i w tym badaniu, w którym również znaleziono znaczące powiązanie antygenów HLA B14 i DR1. Wiadomo, że takie powiązanie występuje u pacjentów z nieklasycznym niedoborem 21-hydroksylazy. [1] 6 Częściowy niedobór obu enzymów najlepiej tłumaczyć można twierdzeniem, że jedna wada jest wrodzona (21-hydroksylaza), a druga nabyta (11.-hydroksylaza) jako wynik hamującego działania zwiększonych androgenów na 11.-hydroksylację. Zjawisko to zostało dobrze udokumentowane u zwierząt, zarówno in vitro 27, jak i in vivo. 28 29 30 Poziom androgenów decydujących o hamowaniu enzymu byłby określony przez osiągnięte stężenia wewnątrzwalca31 w wyniku pierwotnego defektu1. To tłumaczyłoby, dlaczego zwiększony androgen poziomy nadnerczy, ale nie pochodzenia jajnikowego, hamowałyby 11.-hydroksylację, nawet jeśli stężenia obwodowe mogą być podobne w obu stanach.32 Ponadto uzyskany stopień hamowania różni się dla każdego androgenu, androstendion i testosteron są silniejsze niż DHEA lub jego siarczan w hamowanie enzymu Obecność niedoboru dehydrogenazy 3.-hydroksy-.5-steroidowej wśród wielu kobiet z niedoborem 11.-hydroksylazy można wyjaśnić za pomocą podobnego mechanizmu. W ludzkich mikrosomach nadnerczy dehydrogenaza 3.-hydroksy-.5-steroidowa jest stale hamowana przez różne steroidy, w szczególności przez androstendion, DHEA, progesteron i 17-hydroksyprogesteron.33. Dlatego też, u pacjentów z niedoborem 11.-hydroksylazy, którzy wytwarzają wiele tych substratów w dużych ilościach, aktywność dehydrogenazy 3.-hydroksy-.5-steroidowej in vivo byłaby określona nie tylko przez ilość dostępnego enzymu, ale także przez względne stężenia różnych konkurujących substratów i hamujących ligandów. stężenia androgenów i innych steroidów w nadnerczach są zdolne do hamowania 11.-hydroksylazy i dehydrogenazy 3.-hydroksy-. 5-steroidowej; można również oczekiwać wystąpienia drugiej wady u kobiet z częściowym niedoborem dehydrogenazy 3.-hydroksy-5-steroidowej. Jak już wspomniano, DHEA, który jest jedynym nadnerczowym androgenem wytwarzanym w nadmiarze w niedoborze dehydrogenazy 3.-hydroksy-.5 steroidowej, jest znacznie mniej silny niż androstendion lub testosteron w hamowaniu 11.-hydroksylacji .27 (Podwyższone stężenia androstendionu i testosteron znaleziony w tej wadzie prawdopodobnie wywodzi się ze zwiększonej konwersji DHEA w tkankach obwodowych.2) Może to tłumaczyć brak wtórnej wady u pacjentów z takim niedoborem.
Prawdziwa częstość występowania wad biosyntezy nadnerczy u kobiet z hiperandrogenizmem nadal nie jest dobrze poznana
[hasła pokrewne: jaka dieta na redukcje, eskulap łomża, chlorowodorek fenylefryny ]