Polimorfizmy receptora 2-adrenergicznego

Modele statyczne i dynamiczne regulacji receptorów polimorficznych. Pokazano receptory o polimorfizmach pojedynczych nukleotydów i ich właściwościach in vitro i in vivo. Odpowiedzi in vivo przed i po prowokacji odczulaniem przedstawiono jako wykresy słupkowe z dowolnymi jednostkami. Paradoksalny brak desensytyzacji in vivo w receptorze z polimorfizmem B, który ma wzmocnioną regulację w dół in vitro, jest widoczny w modelu dynamicznym.
Dishy i in. (Wydanie 4 października) donoszą, że polimorfizmy receptora .2-adrenergicznego wpływają na obniżoną wrażliwość agonistów na wywołane przez receptor .2-adrenergiczny rozszerzanie naczyń. Odczulanie może być ważnym wydarzeniem homeostazy, ale może również ograniczać terapeutyczną skuteczność agonistów (odpowiedź nazywana tachyfilaksją). Autorzy wskazują, że ich odkrycia były nieoczekiwane, biorąc pod uwagę wyniki badań in vitro, w których moi koledzy i ja używaliśmy polimorficznych receptorów .2-adrenergicznych, które ulegały ekspresji w komórkach w formie rekombinowanej lub natywnej3. Jednak wpływ polimorfizmów in vivo zależy od tego, czy receptory są regulowane statycznie, czy dynamicznie. Koncepcja (ryc. 1) ma szerokie zastosowanie i jest ważna do rozważenia, ponieważ liczba polimorficznych genów badanych w systemach opartych na komórkach i ludziach niewątpliwie wzrośnie w ciągu najbliższych kilku lat4. Przy regulacji statycznej, typowo niskie poziomy endogennych agonistów (katecholaminy) nie odczulają w sposób zauważalny receptorów w normalnych warunkach in vivo. Tak więc zmienione działania regulacyjne, takie jak desensytyzacja, które wynikają z polimorfizmu, obserwuje się dopiero po leczeniu egzogennym agonistą. W przeciwieństwie do regulacji dynamicznej, receptory są również stale regulowane przez ich endogennych agonistów, tak że wysoce wrażliwe polimorficzne receptory są przed odczuleniem przed prezentacją prowokacji egzogennego agonisty. Takie receptory mogą nie ulegać dalszemu odczulaniu z trwałą obecnością egzogennego agonisty, ujawniając w ten sposób pozornie paradoksalny fenotyp.
Wyniki Dishy i in. są częściowo zgodne z naszymi badaniami in vitro, jeśli weźmiemy pod uwagę model dynamiczny: osoby z substytucją glicyny na argininę w pozycji 16 (Gly16) nie wykazują desensytyzacji, ale in vitro ten receptor ma wzmocnioną regulację w dół; z drugiej strony, osoby z allelem typu dzikiego, Arg16, wykazują desensytyzację in vivo, ale jest mniejsza regulacja w dół tego receptora in vitro.2 Podobne stwierdzenie odnotowano u pacjentów z astmą: pacjentów, którzy są homozygotami dla Arg16, ale nie tacy, którzy są homozygotyczni pod względem Gly16, mają tendencję do systematycznego występowania albuterolu.5. Te kwestie podkreślają także potrzebę zarówno badań klinicznych, jak i podstawowych w celu nakreślenia fizjologicznych konsekwencji i mechanizmów molekularnych klinicznie istotnych polimorfizmów.
Stephen B. Liggett, MD
University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, OH 45267
5 Referencje1. Dishy V, Sofowora GG, Xie HG, et al. Wpływ powszechnych polimorfizmów receptorów .2-adrenergicznych na odczulanie naczyniowe za pośrednictwem agonisty N Engl J Med 2001; 345: 1030-1035
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Green SA, Turki J, Innis M, Liggett SB. Aminokońcowe polimorfizmy ludzkiego receptora .2-adrenergicznego nadają wyraźne właściwości regulacyjne promowane przez agonistę. Biochemistry 1994; 33: 9414-9419 [Erratum, Biochemistry 1994; 33: 14368.]
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Green SA, Turki J, Bejarano P, Hall IP, Liggett SB. Wpływ genotypów receptora .2-adrenergicznego na transdukcję sygnału w ludzkich komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych. Am J Respir Cell Mol Biol 1995; 13: 25-33
Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Liggett SB. Farmakogenetyczne zastosowania Human Genome Project. Nat Med 2001; 7: 281-283
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Israel E, Drazen JM, Liggett SB, i in. Wpływ polimorfizmów receptora .2-adrenergicznego na odpowiedź na regularne stosowanie albuterolu w astmie. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 75-80
Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają:
Do redakcji: Jesteśmy wdzięczni doktorowi Liggettowi za jego komentarze. W rzeczywistości, wcześniej wykazaliśmy, że receptory .2-adrenergiczne są faktycznie regulowane dynamicznie przez endogenne katecholaminy in vivo, 1,2 i dlatego rozważaliśmy jego sugestię – że osoby z wariantem Gly16 receptora .2-adrenergicznego, który -regulacja in vitro, nie miała dalszej tachyfilaksji in vivo, ponieważ były one już odczulone w odpowiedzi na endogenne katecholaminy. Chociaż nie można definitywnie wykluczyć możliwości, że warianty Gly16 zostały już odczulone, uważamy, że jest to mało prawdopodobne, ponieważ, jak pokazano w Tabeli 2 naszego artykułu, początkowe odpowiedzi na izoproterenol u osobników homozygotycznych pod względem Arg16 lub Gly16 (ale dopasowane do glutaminy w pozycji 27 [Gln27]) nie różniły się, podczas gdy jak pokazano na dolnym panelu figury doktora Liggetta, wcześniejsza desensytyzacja u osobników homozygotycznych względem Gly16 powinna skutkować zmniejszoną początkową odpowiedzią na agonistę. Inne czynniki, które mogą wyjaśniać różnice między badaniami regulacji receptorów adrenergicznych przeprowadzanych in vitro i in vivo, obejmują różne stężenia i czas ekspozycji na agonistę oraz modulację odpowiedzi przez inne mechanizmy genetyczne lub homeostatyczne. Zgadzamy się, że nasze odkrycia ilustrują kluczowe znaczenie badania efektów funkcjonalnych odmian genetycznych in vivo, jak również in vitro.
Victor Dishy, MD
C. Michael Stein, MD
Alastair JJ Wood, MD
Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN 37232-6602
2 Referencje1. Fraser J, Nadeau J, Robertson D, Wood AJ. Regulacja ludzkich receptorów beta leukocytów przez endogenne katecholaminy: zależność między gęstością receptora beta leukocytów a wrażliwością serca na izoproterenol. J Clin Invest 1981; 67: 1777-1784
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Feldman RD, Limbird LE, Nadeau J, FitzGerald GA, Robertson D, Wood AJ. Dynamiczna regulacja interakcji receptorów beta-adrenergicznych leukocytów z fizjologicznymi zmianami w krążących katecholaminach. J Clin Invest 1983; 72: 164-170
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
(34)
[patrz też: nortryptylina, psychoza starcza, potencjał oksydoredukcyjny ]
[hasła pokrewne: chlorowodorek fenylefryny, homilopatia, tasectan ulotka ]