Delecja angażująca gen Connexin 30 w niedosłuchowe upośledzenie słuchu

Wrodzone upośledzenie słuchu dotyczy około na 2000 noworodków. Do 50 procent wszystkich pacjentów z autosomalną recesywną, nieprzytomną głuchotą przedńczoszową w różnych populacjach ma mutacje w genie kodującym połączenie białkowe connexin 26 (GJB2) w locus DFNB1 na chromosomie 13q12. Jednak duża część (10 do 42 procent) pacjentów z mutacjami GJB2 ma tylko jeden zmutowany allel; mutacja towarzysząca nie została zidentyfikowana. Zgłaszano również przypadki rodzinne związane z DFNB1 bez mutacji w GJB2.
Metody
Oceniliśmy 33 niespokrewnione probandy z głuchotą przedczulgową, która miała tylko jeden zmutowany allel GJB2. Dziewięciu badanych miało dowody na powiązanie z DFNB1. Zastosowaliśmy analizę haplotypów dla markerów w 13q12, aby wyszukać mutacje inne niż związane z GJB2.
Wyniki
Zidentyfikowaliśmy delecję 342 kb w genie kodującym koneksynę 30 (GJB6), białko, o którym donoszono, że ulega ekspresji z koneksyną 26 w uchu wewnętrznym. Delecja rozszerzała się dystalnie do GJB2, która pozostała nietknięta. Zerwanie punktu przerwania delecji zostało wyizolowane i zsekwencjonowane, a dla tej powszechnej mutacji opracowano specjalny test diagnostyczny. Dwudziestu dwóch z 33 osób było heterozygotycznych pod względem zarówno mutacji GJB6, jak i GJB2, w tym wszystkich 9 z dowodami powiązania z DFNB1. Dwie osoby były homozygotyczne pod względem mutacji GJB6.
Wnioski
Delecja 342 kb w GJB6 jest drugą najczęstszą mutacją powodującą głuchotę przedlinglową w populacji hiszpańskiej. Nasze dane sugerują, że mutacje w złożonym locus DFNB1, które zawiera dwa geny (GJB2 i GJB6), mogą prowadzić do monogenicznego lub digenicznego wzorca dziedziczenia głuchoty prelingwalnej.
Wprowadzenie
Upośledzenie słuchu dotyczy około na 1000 noworodków.1 Przypadki obecne przed rozwojem mowy (początek przedwczesny) utrudniają nabywanie mowy, a zatem normalną komunikację i integrację społeczną. Wczesne wykrycie jest niezbędne do stosowania leczenia paliatywnego i edukacji specjalnej. Ponieważ około 50 procent przypadków upośledzenia słuchu ma przyczyny genetyczne, potrzebna jest diagnoza molekularna i poradnictwo genetyczne. Główną przeszkodą w diagnostyce molekularnej jest jednak ekstremalna heterogeniczność genetyczna niedosłuchów niedosłuchowych. Większość przypadków genetycznej głuchoty jest autosomalnie recesywna. Dotychczas zidentyfikowano 28 loci dla autosomalnego recesywnego niedosłusznego uszkodzenia słuchu, które są określane jako loci DFNB, a 10 genów zostało zsekwencjonowanych (ich opisy są dostępne na stronie http://www.uia.ac.be/dnalab/hhh ). Mutacje w genie kodującym połączenie białkowe connexin 26 (GJB2) w locus DFNB1 na chromosomie 13q12 są odpowiedzialne za do 50 procent wszystkich przypadków autosomalnej recesywnej, nieprzytomnej głuchoty prelingwalnej w każdej badanej populacji.2-13 Sześć monomerów koneksyny łączą się, tworząc heksamer (konekson) w błonie plazmatycznej, a każdy konekson wiąże inny konekson w sąsiedniej komórce, tworząc międzykomórkowy kanał. [14] Uważa się, że kanały koneksjonu 26 łączące szczeliny odgrywają rolę w recyklingu potasu, który wchodzi do komórek rzęsatych jako część mechanizmu transdukcji sygnałów słuchowych.16,17
W dowolnym miejscu od 10 do 42 procent pacjentów z mutacjami GJB2 ma tylko jeden zmutowany allel GJB2, 2-13,18, a niektóre przypadki rodzinne mają dowody na powiązanie z locus DFNB1, ale nie mają mutacji w GJB2.2,5. Postulowano zatem, że inny gen zbliżony do GJB2 może być odpowiedzialny za te przypadki.2,4,6,12,19 Gen kodujący koneksynę 30 (GJB6) był oczywistym kandydatem, ponieważ koneksyna 30 jest wyrażana w tych samych strukturach ucha wewnętrznego, co koneksyna 26 i oba koneksyny są funkcjonalnie powiązane.20,21 Jednak poprzednie badania molekularne nie wykazały żadnej mutacji w GJB6, która była związana z autosomalnym recesywnym upośledzeniem słuchu.12,19,22 Chcieliśmy zidentyfikować mutację w tym genie.
Metody
Przedmioty
Dołączyliśmy do 422 niepowiązanych rodzin (364 z Hiszpanii i 58 z Kuby), które miały członków z prelingwalnymi, zmysłowo-nerwowymi, niesympatycznymi uszkodzeniami słuchu
[przypisy: aromatyzacja testosteronu, charakteropatia, płuca bydlęce ]
[więcej w: chlorowodorek fenylefryny, homilopatia, tasectan ulotka ]